El metabolismo de Sildenafil es mediado principalmente por las isoformas 3A4 (ruta principal) y 2C9 (ruta secundaria) del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas tal vez reduzcan la depuración del Sildenafil. Los estudios de farmacocinética de población de los datos obtenidos de estudios clínicos demostraron reducción en la depuración de Sildenafil cuando se administró concomitantemente con inhibidores de CYP 3A4 (como Ketoconazol, Eritromicina, Cimetidina). La Cimetidina (800 mg), un inhibidor no específico de CYP, causó un aumento del 56% en las concentraciones plasmáticas del Sildenafil, cuando se administró concomitantemente con Sildenafil (50 mg) a voluntarios sanos. Cuando se administró una dosis de 100 mg de Sildenafil concomitantemente con Eritromicina, inhibidor específico de la CYP 3A4, en estado estable (500 mg, 2 veces al día, durante 5 días), hubo una elevación del 182% en la exposición sistémica a Sildenafil (ABC).