Absorción
Tras la administración oral, la absorción de ambroxol es rápida y casi completa, con linealidad de dosis dentro de los límites terapéuticos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 1 a 3 horas. Tras la administración oral, la biodisponibilidad absoluta se reduce en un tercio debido al metabolismo de primer paso.
Distribución
La distribución de ambroxol de la sangre al tejido es rápida y acusada, alcanzándose la concentración máxima del principio activo en los pulmones.
Dentro de los límites terapéuticos, la fijación a proteínas plasmáticas fue de aproximadamente un 90%. Ambroxol atraviesa el líquido cefalorraquídeo, la barrera placentaria y también se puede encontrar en la leche materna.
Biotransformación
Alrededor del 30% de la dosis oral administrada se elimina por efecto del metabolismo de primer paso. Ambroxol hidrocloruro se metaboliza fundamentalmente en el hígado por glucuronidación e hidrólisis a ácido dibromantranílico, además de algunos metabolitos minoritarios. Los estudios en microsomas de hígado humanos han mostrado que CYP3A4 es el responsable del metabolismo de ambroxol hidrocloruro a ácido dibromantranílico.
Eliminación
Ambroxol se elimina con una semivida terminal de eliminación de aproximadamente 7 a 12 horas. Cerca del 90% de la dosis administrada de ambroxol se excreta por vía renal en forma de metabolitos producidos en el hígado. Menos del 10% de ambroxol se excreta inalterado. Debido a su elevada capacidad de unirse a las proteínas séricas, su gran volumen de distribución y su lenta liberación desde los tejidos a la sangre, la diálisis o la diuresis forzada no afecta a la tasa de eliminación de ambroxol.
Relación(es)farmacocinéticas/farmacodinámica(s)
En pacientes con disfunción hepática, la eliminación de ambroxol se encuentra disminuida, dando lugar a niveles plasmáticos aproximadamente de 1,3 a 2 veces mayores. Debido al alto rango terapéutico del ambroxol, los ajustes de dosis no son necesarios.
Otros
La edad y el género no afectaron la farmacocinética de ambroxol de forma clínicamente relevante, y por tanto no es necesario un ajuste de dosis.
Datos preclínicos sobre seguridad
El índice de toxicidad aguda de ambroxol hidrocloruro es bajo. En estudios a dosis repetidas, dosis orales de 150 mg/kg/día (ratones, 4 semanas), 50 mg/kg/día (ratas, 52 y 78 semanas), 40 mg/kg/día (conejos, 26 semanas) y 10 mg/kg/día (perros, 52 semanas) fueron el NOAEL (nivel sin efectos adversos observados). No se detectó ningún órgano diana toxicológico. Los estudios de toxicidad intravenosa de 4 semanas de duración, realizados con ambroxol hidrocloruro en ratas (4, 16 y 64 mg/kg/día) y perros (45, 90 y 120 mg/kg/día, perfusión 3h/día), no mostraron toxicidad grave sistémica ni local incluyendo histopatología. Todos los efectos adversos fueron reversibles.
En estudios realizados utilizando dosis orales de hasta 3.000 mg/kg/día en ratas y 200 mg/kg/día en conejos, no se observaron efectos embriotóxicos ni teratogénicos atribuibles a ambroxol hidrocloruro. La fertilidad de las ratas macho y hembra no se vio afectada con dosis de hasta 500 mg/kg/día. El NOAEL en el estudio de desarrollo peri y post natal fue 50 mg/kg/día. La dosis de ambroxol hidrocloruro de 500mg/kg/día resultó ligeramente tóxica para los animales madre y para las crías, tal y como se demuestra en el retraso del desarrollo del peso corporal y la reducción en el número de animales por camada.
Los estudios de genotoxicidad in vitro (Ames y test de aberración cromosómica)
e in vivo (test de micronúcleo en ratón) no mostraron capacidad mutagénica de ambroxol hidrocloruro. Ambroxol no mostró capacidad tumorígena en los estudios de carcinogenicidad en ratones (50, 200 y 800 mg/kg/día) y ratas (65,
250 y 1.000 mg/kg/día) tratados con una dosis alimenticia durante 105 y 116 semanas respectivamente.
