No se deben asociar antidepresivos entre sí, en especial tricíclicos con IMAO, ni con otros agentes serotoninérgicos como triptófano, triptanos, antipsicóticos u otros agonistas/antagonistas serotoninérgicos y dopaminérgicos debido a incremento del riesgo de síndrome serotoninérgico: cuadro de alta mortalidad caracterizado por excitabilidad, hiperpirexia, oscilaciones de la presión arterial y coma, y del síndrome neuroléptico maligno respectivamente. Los pacientes tratados con IMAO requieren un intervalo libre de 15 días antes de iniciar otro antidepresivo, y a la inversa también, y el intervalo libre dependerá de la vida media del antidepresivo que se va a suspender (cuatro a cinco vidas medias). Todos pueden potenciar otros simpaticomiméticos.En particular los ISRS presentan un importante efecto inhibidor de los citocromos P450, en particular del CYP2D6, pudiendo generar interacciones a este nivel aumentando los niveles plasmáticos de fármacos que se metabolizan en este sitio, como los tricíclicos, risperidona, fenotiazinas, antiarrítmicos del grupo 1C, etc. En el caso de asociación con tioridazina y pimozida, hay riesgo de prolongación del QTc por aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos.
